L-Carboranilalanina (LCba) fue el primer derivado de aminoácido borano poliédrico sintetizado en 1976 junto con el desarrollo de la terapia de captura de neutrones de boro (BNCT). El propósito de su diseño era imitar la estructura del aminoácido esencial fenilalanina en el cuerpo humano (como se muestra en la siguiente figura). Al reemplazar el anillo de benceno con una jaula de carbono-boro, podría participar en el proceso metabólico biológico como análogo de la fenilalanina. Al mismo tiempo, la introducción de carbono-boro también otorgó a la molécula propiedades únicas como aromaticidad tridimensional-, hidrofobicidad, inercia química y alto contenido de boro. Esto lo convirtió no solo en un fármaco de boro candidato directo para BNCT, sino también en una herramienta molecular para mejorar la actividad del fármaco.
En estudios anteriores, la L-carboranilalanina demostró una seguridad excelente. Los experimentos con animales demostraron que cuando se inyectó por vía intraperitoneal a una dosis de 25 mg por ratón (u 85 mg/kg), no se observaron efectos tóxicos en tres semanas (J. Labeled Compd. Radiopharm. 1977, 14, 487). En experimentos con células de melanoma de ratón, la capacidad de unión intracelular de la L-carbonborano-alanina fue superior a la del fármaco clínico de boro, BPA, de uso común. Después de la irradiación de neutrones, la tasa de supervivencia celular disminuyó significativamente (Acta. Oncologica. 1994, 33, 685).
Lo interesante es que la L-carboranilalanina, después de ser cloroacetilada y modificada, se transformó con éxito en un factor de iniciación de la traducción (como se muestra en la figura siguiente), integrando exitosamente la L-carboranilalanina en el péptido macrocíclico. Este péptido macrocíclico tiene alta afinidad y especificidad por el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y puede participar directamente en la unión al sitio hidrofóbico del receptor, y su función no puede ser reemplazada por fenilalanina; al mismo tiempo, la introducción de L-carboranilalanina mejora la estabilidad del péptido. El péptido macrocíclico marcado con fluoresceína también se puede utilizar para obtener imágenes de fluorescencia (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19193) y es un compuesto candidato muy prometedor para fármacos de boro BNCT.
No sólo es un fármaco basado-en boro, sino que también es un "ayudante mágico" en el desarrollo de fármacos. Al utilizar L-carboranilalanina como unidad de aminoácido para reemplazar la fenilalanina en la cadena peptídica del análogo inhibidor de la tripsina pancreática (como se muestra en la figura siguiente), puede unirse eficazmente al sitio de reconocimiento hidrofóbico de la fenilalanina de la enzima y tiene un buen efecto inhibidor sobre la tripsina, con un mejor efecto que la cadena peptídica de fenilalanina (Helv. Chim. Acta. 1977, 60, 959). Además, después de sustituir la fenilalanina en la cuarta posición de [Leu5]-encefalina con L-carboranilalanina (como se muestra en la figura siguiente), el [Car4, leu5]-encefalina tiene un aumento de 3 veces en la afinidad de unión al receptor opioide y es comparable a la [Met5]-encefalina (FEBS Lett. 1977, 82, 325).
La investigación anterior indica que la L-carboranilalanina posee un valor científico único y amplias perspectivas de aplicación. Con el gran avance en el proceso de preparación, la L-carboranilalanina y sus derivados han estado disponibles comercialmente en nuestra empresa. Creemos que en el futuro, la carborano-alanina quiral y sus derivados desempeñarán un papel cada vez más importante en el diseño de moléculas farmacológicas precisas.